="Keywords" content=""> @@@SMARTY:TRIM:SCRIPT@@@



телефон:


(495) 728 -91 -93



e-mail:


info@adanilov.ru


ДЛЯ ВРАЧЕЙ
 

Нейронтин в лечении нейропатической боли


    

НЕЙРОНТИН В ЛЕЧЕНИИ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ

 

проф. А.Б. Данилов

 

 

Клиническая характеристика нейропатической боли (НБ)

С позиций патофизиологии в настоящее время принято различать ноцицептивную и нейропатическую боль. Ноцицептивной называют боль обусловленную действием какого-либо фактора (механическая травма, ожог, воспаление и т. д.) на периферические болевые рецепторы, при интактности всех отделов нервной системы. Под нейропатической подразумевается боль, возникающая при органическом поражении или нарушении функции различных отделов нервной системы.  Причинами НБ могут быть повреждения нервной системы на любом уровне, начиная от периферических нервов и заканчивая корой больших полушарий. В неврологии термин нейропатическая или невропатическая  обычно указывает на поражение периферического нерва. В связи с этим может возникнуть неверное представление о том, что нейропатическая боль – это боль возникающая исключительно при периферической невропатии или полиневропатии. Здесь следует еще раз подчеркнуть,  что термин нейропатическая боль указывает на  болевой синдром, возникающий при поражении или нарушении функции как периферической, так и центральной нервной системы на любом уровне (Таблица 1).

В популяции НБ встречается в 1-1,5% случаев. Сегодня НБ объединяет целую группу хронических болевых синдромов, которые ранее рассматривались самостоятельно. К этой группе относят болевой синдром при различных моно- и полиневропатиях. Среди них наиболее часто боли возникают при диабетической и алкогольной полиневропатиях (25-45%). Постгерпетическая невралгия ( в пожилом возрасте это осложнение возникает в 70% случаев опоясывающего герпеса) также является вариантом НБ.  К нейропатическим формам болевого синдрома относится комплексный регионарный болевой синдром (локальные боли с отеком, трофическими расстройствами и остеопорозом), который ранее обозначался как рефлекторная симпатическая дистрофия. Невралгия тройничного нерва, фантомные боли, постинсультная центральная боль, болевой синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, поражении спинного мозга –  являются типичными примерами нейропатической боли. По данным разных авторов НБ встречается: при диабетической полиневропатии – до 45%,  рассеянном склерозе – 28%, сирингомиелии – 75%,  мозговом инсульте – 8%,  травме нерва – 5%. Среди всех пациентов с НБ  большая часть (около 50%) приходится на больных с диабетической полиневропатией. К сожалению, нередко боли у этих пациентов трактуются как сосудистые или вертеброгенные. Это приводит к неадекватным терапевтическим мероприятиям.

Ноцицептивные боли по своему развитию чаще являются острыми, тогда как нейропатические боли – преимущественно хронические. В определенных случаях имеет место сочетание ноцицептивного и нейропатического компонентов боли (при компрессионных радикулопатиях).

            НБ имеет свои характерные отличия. Прежде всего, это комплекс специфических чувствительных расстройств. Очень характерным для нейропатического вида боли является феномен аллодинии. Аллодиния – это появление боли в ответ на стимул, который в нормальных условиях не вызывает боли. В таких случаях больные испытывают сильные боли при малейшем прикосновении, иногда даже при дуновении ветра. Различают температурную (действие температурного стимула) и механическую (действие механического стимула) аллодинию. Механическая аллодиния подразделяется на статическую, которая появляется при давлении на фиксированную точку кожного покрова, и динамическую, возникающую при движущихся стимулах,  например легкое раздражение кожи кисточкой или пальцем.

При нейропатической боли часто наблюдаются гиперестезия, гиперальгезия, гиперпатия, невралгия. Термин гиперальгезия применяется в случае, если чувствительность к болевому стимулу оказывается значительно выше, чем ожидается в норме. При гиперпатии субъективные ответы как на болевой, так и  на неболевой стимулы являются чрезмерным и часто сохраняются в течение долгого времени уже после прекращения раздражения.  Феномен невралгии (тригеминальная, постгерпетическая) является типичным примером НБ.

Пациента также могут беспокоить спонтанные боли, возникающие при очевидном отсутствии какого-либо внешнего воздействия. Они,  как правило, носят жгучий, колющий характер. Чувство щекотания, безболезненного покалывания или другие подобные ощущения относятся к  парестезиям; если эти ощущения причиняют боль, то их называют дизестезиями.

 

 

 

Патофизиологические аспекты НБ

Патофизиологические механизмы невропатического болевого синдрома являются сложными. Нейропатическя боль является результатом нарушенного взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем вследствие их поражения или нарушения функций на различных уровнях нервной системы. Наиболее изученными являются механизмы патогенеза, касающиеся функций периферических нервов, корешков, заднего рога спинного мозга, нейротрансмиттеров боли, глютаматных рецепторов, натриевых и кальциевых каналов. К ним относят спонтанную эктопическую активность поврежденных аксонов,

 сенситизацию болевых рецепторов,

 патологические взаимодействия периферических сенсорных волокон,

гиперчувствительность к  катехоламинам. Большое внимание уделяется изучению механизмов

центральной сенситизации,

феномена «взвинчивания»,  недостаточности антиноцицептивных  нисходящих влияний на задний рог спинного мозга (

 

центральной дизингибиции).

Центральная сенситизация  группы нейронов спинного мозга является результатом нейрональной пластичности, активированной первичной афферентной стимуляцией. Этот процесс считается решающим в формировании синдрома нейропатической боли, приводя к развитию аллодинии и гиперпатии.

Вольтаж-зависимые кальциевые N-каналы расположены в поверхностной пластинке заднего рога спинного мозга и участвуют в формировании нейропатической боли. Имеются данные об увеличении  высвобождения нейротрансмиттеров при активации  N и P типов вольтаж-зависимых кальциевых каналов. Полагают, что субъединица a2d, входящая в состав всех вольтаж-зависимых кальциевых каналов, вероятно является мишенью антиаллодинического действия нейронтина.

             

 

Лечение нейропатической боли

Терапия НБ зачастую очень трудна, что отражено в большом разнообразии применяемых методов лечения.

В лечении  нейропатической боли применяют немедикаментозные и медикаментозные подходы. Среди немедикаментозных используются подходы, усиливающие активность антиноцицептивных систем: акупунктура, чрескожная электронейростимуляция, стимуляция спинного мозга, физиотерапия, биологическая обратная связь, психотерапия. Реже применяют блокады и нейрохирургические методы лечения (разрушение зоны вхождения заднего корешка), блокирующие поступление афферентной ноцицептивной афферентации. В фармакотерапии НБ  применяют следующие группы препаратов: местные анестетики, опиоидные препараты, центральные миорелаксанты, антиаритмические препараты, антидепрессанты и антиконвульсанты. Следует обратить внимание, что простые анальгетики (парацетамол, аспирин) и нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, индометацин и др.) неэффективны при НБ и не используются для ее лечения. Это обусловлено тем, что при НБ главными патогенетическими механизмами являются не процессы воспаления, а нейрональные и рецепторные нарушения, периферическая и центральная сенситизация.

            Местные анестетики (лидокаин 5% крем или пластырь) применяются для блокады периферических ноцицепторов; периневральные инъекции кортикостероидов или комбинации кортикостероидов и местных анестетиков могут быть использованы при лечении боли при мононейропатиях и невромах. К другим препаратам, используемым у пациентов с нейропатической болью, относятся центральные миорелаксанты (баклофен, тизанидин)  и опиоидные анальгетики (морфин, кодеин, оксикодон, трамадол, декстрометорфан, методон). Некоторые мембраностабилизирующие препараты, к которым относятся лидокаин и мексилетин, иногда использовали для терапии НБ при диабетической и алкогольной полиневропатиях. Однако, частые побочные эффекты ограничивают применение этих средств.

Наиболее часто при НБ назначаются антидепрессанты. Однако, применение этих препаратов часто ограничивается их побочными эффектами (особенно у трициклических антидепрессантов), связанными с антихолинергическим действием, вероятностью появления ортостатической гипотензии и нарушениями ритма сердца.

Антиконвульсанты в лечении хронических болей используются с 1942 года (дифенин). Карбамазепин был признан препаратом первого выбора при лечении тригеминальной невралгии. Информация об эффективности препаратов вальпроевой кислоты при нейропатической боли противоречива и в основном базируется на результатах неконтролируемых исследований и отдельных клинических случаев.

            Даже в самых ранних сообщениях говорилось об ограниченности применения антиконвульсантов при лечении болевых синдромов. Так, была показана их более высокая эффективность при болевом синдроме, связанным с периферическими поражениями, чем при центральных болях. Несмотря на имеющиеся данные о положительном ответе постоянной  боли на антиконвульсанты, все же показана более высокая эффективность антиэпилептических препаратов при острой и пароксизмальной боли. Кроме того, эффективность антиконвульсантов может достигаться ценой достаточно серьезных побочных эффектов (анемия, гепатотоксичность, эндокринопатия и др.).

            Учитывая вышеуказанные ограничения, антиэпилептические препараты могут быть эффективны, когда другие медикаменты оказываются безуспешны или противопоказаны, а исследования роли антиконвульсантов нового поколения в терапии боли вполне оправданы.

            Появление нового препарата габапентин (Нейронтин, фирма Pfizer, США) открыло новые перспективы в лечении НБ и множества других хронических болевых синдромов.

 

Применение нейронтина при нейропатической боли

 

Механизм действия и свойства

Нейронтин изначально был синтезирован как структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и относится к широко используемым антиэпилептическим препаратам. По результатам, полученным на экспериментальных моделях животных, показано, что препарат усиливает синтез ГАМК, обладает модулирующим действием на NMDA-рецепторы, блокирует a2d субъединицу кальциевых каналов, снижает высвобождение моноаминов, уменьшает синтез и транспорта глутамата, способствует уменьшению частоты потенциалов действия периферических нервов. Вероятно сочетание вышеуказанных механизмов действия обеспечивает высокую терапевтическую эффективность нейронтина при различных формах нейропатического болевого синдрома.

Препарат хорошо переносится, крайне редко возникают побочные эффекты. Наиболее частыми могут быть легкие головокружение или сонливость. У препарата нет серьезных взаимодействий с другими лекарствами. Однако следует воздержаться от комбинирования нейронтина с алкоголем, транквилизаторами, антигистаминными препаратами, барбитуратами, антиконвульсантами, снотворными, миорелаксантами, наркотиками. Сочетание нейронтина с другими антиболевыми препаратами (лидокаин, антидепрессанты) усиливает лечебный эффект

Концентрация нейронтина в плазме достигает пика через 2-3 часа после приема. Перерыв между приемами препарата не должен превышать 12 часов. Биодоступность составляет 60%. Прием пищи не влияет на фармакокинетику нейронтина. В связи с тем, что антацидные препараты (Маалокс) снижают концентрацию нейронтина в крови, его рекомендуется принимать не ранее, чем через 2 часа после приема антацидов.  Препарат выводится преимущественно почками, не метаболизируясь в печени. При патологии почек, чтобы избежать повышения концентрации нейронтина в крови, производится корректировка дозы в соответствии с клиренсом креатинина.

У детей при приеме нейронтина побочные эффекты отмечаются чаще чем у взрослых. У пожилых нейронтин медленнее выводится из организма, в связи с чем доза препарата должна быть уменьшена. Известно, что нейронтин выводится с грудным молоком, однако влияние препарата на ребенка не изучено. Также неизвестен возможный тератогенный эффект препарата.

Назначение нейронтина при всех формах НБ проводится по схеме указанной в таблице 2. Чаще всего суточная терапевтическая доза нейронтина составляет 1800-3600 мг/сут.

Эффективность нейронтина при нейропатической боли

Клинические исследования нейронтина при лечении нейропатической боли отличаются систематическим подходом с использованием достаточного количества пациентов и большим количеством положительных результатов терапии.

 

Нейронтин  при периферической полинейропатии.

В работе Backonja et al (1999) на примере 165 пациентов по результатам двойного слепого плацебо контролируемого исследования показана высокая эффективность нейронтина в снижении нейропатической боли при диабетической полинейропатии.

В исследовании Merren (1998) среди 59 пациентов с различными нозологиями, получавшими нейронтин, у 26 наблюдалась периферическая НБ, у шести – центральная, у 14 – мигрень. У оставшихся 13 больных наблюдался эссенциальный тремор или синдром беспокойных ног. Лечение оказалось наиболее эффективным среди пациентов с периферическими нейропатиями и тригеминальной невралгией.

            По результатам вышеупомянутых и ряда других двойных слепых плацебо контролируемоых исследований исследований (8) нейронтин в настоящее время является одним из наиболее эффективных препаратов в лечении НБ при  диабетической полиневропатии.

Рекомендуемая доза нейронтина для лечения нейропатической боли при диабетической полиневропатии составляет 1800-2400 мг/сут. Лечение начинают с 300 мг/сут, затем в течение  первой недели увеличивают до 1800 либо 2400 мг/сут. Курс лечения должен проводится непрерывно в течение 2-4 месяцев.

 

Нейронтин при лечении боли при постгерпетической невралгии.

Показана эффективность нейронтина при постгерпетической невралгии в большом рандомизированном исследовании на примере 229 пациентов (68). При этом наблюдалось не только выраженное снижение болевого синдрома, но и улучшение сна, настроения и качества жизни пациентов. Эти данные подтверждены рядом других работ (8).

Доза нейронтина для лечения постгерпетической невралгии составляет 1800-3600 мг/сутки в течение 2-4 месяцев при начальной дозе 300 мг.

 

Нейронтин при лечении боли при рассеянном склерозе

Cutter et al (2000) доказал выраженное клиническое улучшение болевого синдрома и спастичности при проведении проспективного двойного слепого плацебо контролиру-емого исследования эффективности нейронтина у 21 пациента с рассеянным склерозом. Solaro et al. (1998, 2000) нейронтин назначался в нескольких исследованиях для терапии различных пароксизмальных болевых симптомов у 21 пациента с рассеянным склерозом, уже леченых карбамазепином и фенитоином, которые были отменены в связи с неэффективностью или нежелательными побочными эффектами; и для терапии пароксизмальных ночных болевых спазмов у 24 больных с рассеянным склерозом. Достоверное улучшение или полное исчезновение болевого синдрома было получено при применении нейронтина в обоих случаях.

Достоверное уменьшение спастичности, мышечных крампи и болевого синдрома при лечении нейронтином больных с рассеянным склерозом также наблюдалось в работах других авторов (8). При этом начальная доза препарата стандартно составляет 300 мг/день, затем повышается до 900 мг и выше в течение 3 недель. Средняя доза достигает 900 мг (разброс от 600 до 2400 мг/сутки).

 

Нейронтин при лечении тригеминальной невралгии

В исследовании Khan (1998) нейронтин назначался семи пациентам с рассеянным склерозом для лечения тригеминальной невралгии, признанной рефрактерной к терапии другими препаратами (карбамазепин, фенитоин, вальпроаты, амитриптилин, метилпреднизолон внутривенно, различные типы НПВС). В 6 случаях из семи наблюдалось полное купирование боли. У седьмого пациента наблюдалось достоверное снижение боли с периодически возникающими болевыми атаками легкой интенсивности.

Кроме того, имеются исследования об эффективности нейронтина при тригеминальной невралгии, не связанной патогенетически с рассеянным склерозом. (8)

 

Нейронтин при комплексном региональном болевом синдроме (КРБС).

Stevens et al (1999) при проведении двойного слепого плацебо контролируемого исследования действия нейронтина в снижении боли у 18 пациентов с КРБС верхней конечности сделали вывод об отсутствии эффективности препарата в данном случае. Однако, в ряде других исследований (8) показано достоверное улучшение самочувствия у больных с КРБС при терапии нейронтином, что сопровождается уменьшением гиперпатии, аллодинии, гиперальгезии и возвращением нормальной окраски кожного покрова конечности.

 

 

Нейронтин при лечении болей в пояснице

В открытом исследовании по роли нейронтина в лечении болей в пояснице было включено 62 пациента (33). Терапия продолжалась минимум 4 недели. Чувство боли уменьшилось в среднем на 46%, при этом большинство пациентов были в состоянии прекратить прием одного или более препаратов, которые получали до проведения исследования.

Нейронтин при мышечных крампи различной этиологии

Serrao et al (2000) было проведено исследование эффективности нейронтина у 30 пациентов с мышечными крампи различной этиологии, которая включала в себя нейропатии, радикулопатии, семейные наследственные крампи, а также крампи в рамках болезни Паркинсона, рассеянного склероза и сосудистых заболеваний. Средняя доза габапентина составила 850 мг/день (600-1200 мг/день), курс лечения продолжался 3-6 месяцев. Препарат оказался эффективен в снижении интенсивности или исчезновении крампи более чем у 80% пациентов.

 

Нейронтин при синдроме запястного канала

Fachetti et al проведено двойное слепое сравнительное исследование, где не было получено достоверных отличий в хорошей эффективности карбамазепина и нейронтина у 10 пациентов с синдромом карпального канала, которым по различным причинам было отказано в хирургическом лечении (26).

 

Нейронтин при лечении головной боли

. В рандомизированном исследовании Spira et al. (2001) двойным слепым методом с плацебо-контролем было показано, что нейронтин эффективен при лечении хронической головной боли. В исследование были включены 133 больных с головной болью, возникающей не реже 15 раз в месяц. Препарат назначался в дозе 2,400 мг в день по следующей схеме: 2 недели титрование, 6 недель - стабильная доза препарата и 1 неделя после прекращения приема препарата (выведение). У больных принимающих нейронтин достоверно реже возникали головные боли, интенсивность боли (по шкале ВАШ) была значительно меньше. Кроме того отмечалась меньшая выраженность сопутствующих головной боли симптомов: тошноты, светобоязни и др.    

Нейронтин является препаратом выбора при профилактическом лечении мигрени. Mathew et al (2001) на примере 45 пациентов в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании была показана высокая эффективность и хорошая переносимость нейронтина. Также имеется множество других исследований, в которых показано, что у больных с мигренью как с аурой, так и без ауры, а также у пациентов с трансформированной мигренью, нейронтин уменьшает интенсивность и частоту головной боли при профилактической терапии (8).  Средняя доза нейронтина при профилактическом лечении мигрени по данным различных авторов колеблется от 1200 до 2400 мг/день в течение 2-3 месяцев. Кроме того, в исследовании Garsia-Albea (1998) нейронтин успешно применялся в качестве профилактического лечения при хронической ежедневной головной боли, рефрактерной к другим медикаментозным методам терапии.

 

Нейронтин при других заболеваниях

Кроме того, по данным различных авторов, нейронтин в стандартных дозах был признан эффективным при ряде болевых синдромов, включающих боли при онкологических заболеваниях (11), центральные боли после инсульта (14), а также эссенциальную вульводинию (5) и постклимактерические нарушения у женщин (32).

 

Нейронтин при экспериментально вызванной нейропатической боли у здоровых

Eckhardt et al (2000) была доказана эффективность нейронтина в снижении экспериментально вызванной нейропатической боли у 12 здоровых добровольцев мужского пола.

 

Список литературы:

 

  1. Andersson KE. New pharmacologic targets for the treatment of the overactive bladder: an update. Urology. 2004; 63(3 suppl 1): 32-41.
  2. Argoff CE. New analgesics for neuropathic pain: the lidocaine patch. Clin J Pain 2000; 16: S62-S66.
  3. Backonja M-M. Gabapentin monotherapy for the symptomatic treatment of painful neuropathy: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial in patients with diabetes mellitus. Epilepsia 1999; 40 (Suppl 6): 57-59.
  4. Backonja M., Glanzman RL. Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from randomized, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther 2003; 25: 81-104.
  5. Backonja MM, Serra J. Pharmacologic management part 1: better-studied neuropathic pain deseases. Pain Med. 2004; 5 Suppl 1: S28-47.
  6. Baron R, Binder A. Is sciatica neuropathic? The mixed pain concept. Orthopade 2004; 6
  7. Ben-David B, Friedman M. Gabapentin therapy for vulvodynia. Anesth Analg 1999; 89: 1459 -1460.
  8. Bennet MI, Simpson KH. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain. Palliat Med. 2004; 18: 5-11.
  9. Block F. Gabapentin for therapy of neuropathic pain. Schmerz. 2001; 15: 280-8.
  10. Caraceni A, Zecca E, Martini C, De Conno F. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain. J Pain Symptom Manage 1999; 17: 441-445.
  11. Chen B, Stitik T, Foye P, Nadler S, DeLisa J. Central post-stroke pain syndrome: yet another use for gabapentin? Am J Phys Med Rehabil 2002; 81: 718-20.
  12. Cheshire WP Jr. Defining the role for gabapentin in the treatment of trigeminal neuralgia: a retrospective study. J.Pain. 2002; 3: 137-42.
  13. Curran MP, Wagstaff AJ. Gabapentin in postgerpetic neuralgia. CNS Drugs 2003; 17: 975-82.
  14. Cutter NC, Scott DD, Johnson JC, Whiteneck G. Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis: a placebo-controlled, randomized trial. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81: 164-169.
  15. D`Aleo G, Rifici C, Sessa E, Di Bella P, Bramanti P. R3 nociceptive reflex in multiple sclerosis patients with paroxysmal symptoms treated with gabapentin. Funct Neurol. 2000; 15: 205-9.
  16. Facchetti D, Chirioli S,  Bascelli C,  Sasanelli F. Gabapentin (GPB)  versus Carbamazepine in conservative management of carpal tunnel syndrome. Neurology 1999; 52 (Suppl 2): A203.
  17. Finnerup NB, Gottrup H, Jensen TS. Anticonvulsants in central pain. Expert Opin Pharmacother. 2002; 3: 1411-20.
  18. Guttuso T, Kurlan R, McDermott M, Kieburtz K. Gabapentin’s effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2003; 101: 337-45.
  19. Guttuso T Jr. Hot flashes refractory to HRT and SSRI therapy but respons to gabapentin therapy. J Pain Symptom Manage 2004; 27: 274-6.
  20. Hansen HC. Use of gabapentin in the management of low back pain. South Med J 1997; 90: S11.
  21. Jagustin P Romaniak A. GABApentin – new therapeutic possibilities. Neurol Neurochir pol. 2002; 36: 971-80.
  22. Johnson RW, Whitton TL. Management of herpes zoster (shingles) and postherpetic neuralgia. Expert Opin Pharmacother. 2004; 5: 551-9.
  23. Junker U, Brunnmuller U. Efficacy and tolerability of gabapentin in the treatment of patients with neuropathic pain. Results of an observational study involving 5620 patients. MMW Fortschr Med. 2003; 145:37.
  24. Khan OA. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51: 611-614.
  25. Lopez del Val LJ, Santos S. Gabapentin in the treatment of tremor. Rev Neurol 2003; 36: 322-6.
  26. Mack A. Examination of the evidence for off-label use of gabapentin. J. Manag Care Pharm. 2003; 9: 559-68.
  27. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, Magnus L, Klapper J, Ramadan N, Stacey B, Tepper S. Efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis. Headache. 2001;41:119-28.
  28. Mellegers M, Furlan A, Mailis A. Gabapentin for neuropathic pain: systematic review of controlled and uncontrolled literature. Clin J Pain 2001; 17: 284-95.
 
@@@SMARTY:TRIM:SCRIPT@@@
Использование материалов с сайта возможно только с письменного разрешения автора © 2006
"И-маркет": продвижение сайта, создание сайта
наши партнеры

Партнеры: Fotolita.ru: фотоомоложение и фотоэпиляция